ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准

康方生物Akeso

2024-09-09

近日，康方生物全球首创的PD-1/VEGF双抗新药依达方^®（通用名：依沃西单抗注射液；研发代号：AK112/SMT112）联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）的Ⅲ期临床研究（HARMONi-A）期中分析成果重磅发布。

HARMONI-A的主要研究者，中山大学肿瘤防治中心张力教授在ASCO大会现场以Oral报告的形式，将这项全球首个PD-1/VEGF双抗在肺癌中的首个Ⅲ期临床研究阳性结果向全球发表。值得留意的是，HARMONI-A的这项Oral被国际肿瘤互助组织OncoAlert评为本届ASCO肺癌领域TOP 10 榜单的首位报告。

此外，本研究成果已被国际顶级医学期刊《美国医学会杂志（JAMA）》（影响因子120.7）接收并同期在线发表。

2024年5月24日，依达方^®该适应症已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，依达方^®成为全球首个“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双特异性抗体新药。5月31日，依沃西单药对比帕博利珠单抗1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获得了决定性胜出阳性结果。短短时间内，依沃西受到了来自全球临床开发、学术和监管部门的同步多维的高度认可。

研究证实，依达方®联合化疗优于当下标准治疗方案，将改变EGFR-TKI进展的nsq-NSCLC标准治疗。

依达方^®治疗EGFR-TKI进展EGFR突变nsq-NSCLC相较于对照组显著延长患者无进展生存期（PFS），并具有总生存期（OS）获益趋势，安全性可控。

显著延长PFS，降低疾病进展或死亡风险达54%，展现免疫迭代巨大潜力

两组中位PFS分别为7.1个月vs 4.8个月（风险比，HR=0.46，95% CI: 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险54%。一直以来，肿瘤免疫疗法针对这一适应症均未能取得很好的突破，此前包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的相关研究均未能取得阳性结果，HARMONi-A研究优异结果展现了依沃西迭代PD-1抑制剂的巨大临床潜力。

依沃西联合方案所有预设亚组的PFS获益与整体一致，获益显著。

仅使用1种TKI药物治疗后进展患者的PFS HR为0.47；使用2种或以上TKI药物治疗后进展患者的PFS HR为0.46；

基线脑转移患者PFS HR为0.40（无脑转移 HR为0.48）；

T790M突变亚组PFS HR为0.22；

Exon 19缺失亚组PFS HR为0.48；

PS：随着临床可选择的药物越来越多，任何的间接比较指标或方法都有局限性，均不能代替头对头研究。在某些情况下最合适用来间接比较不同的研究结果的指标是风险比，HR。HR由COX模型衍生出来，是试验组（E）相比对照组（C）风险率的比值。HR能全面地反映两条生存曲线整体的差异，是ASCO和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）用于评价药物临床获益大小极关键的指标。

OS获益趋势明显，有力强化HARMONi成功预期

截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位OS为17.1个月，对照组中位OS为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西联合方案组观察到OS有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。

依沃西联合方案展现出的OS获益，进一步展现了迭代PD-1抑制剂的巨大临床潜力。HARMONi-A将有力强化国际多中心III期临床HARMONi的成功预期。

依沃西联合疗法安全性可控

依沃西联合方案的整体安全可控，两组间常见治疗相关不良反应（TRAE）发生率无明显差异，分别为98.1% vs 95%，≥3级TRAE分别为54% vs 42.9%。其中，除中性粒细胞减少以及肝酶提升外，其他≥3级TRAE，包括irAEs及与VEGF相关的AE在用药组和对照组间无显著差异。

3代TKI用药人群占86%

本次数据分析（除OS）截至2023年3月，中位随访时间为7.89个月，ITT人群中ECOG评分1分占比约82%（264/322）。HARMONi-A研究意向治疗（ITT）人群中，既往接受3代TKI治疗人群占86%（276/322），更符合真实世界患者情况。

依沃西联合方案符合临床实践，有望改变全球治疗标准

值得一提的是，第三代TKI在全球大多数地区已成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗。目前根据《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。

目前由合作伙伴Summit Therapeutics主导的依沃西联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性非鳞状NSCLC的国际多中心III期HARMONi研究正在高效推进，依沃西联合方案有望为全球EGFR-TKI耐药的EGFR突变nsq-NSCLC带来新一代方案。

目前，依沃西已有1项适应症获批上市，另有5项III期临床研究正在开展中，其中有2项国际多中心III期临床研究4项为与PD-1单抗头对头的III期临床研究。目前公司已针对肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等16个适应症开展了20+项临床试验，以进一步挖掘和拓展其临床价值。

关于依达方^®

（PD-1/VEGF双抗，依沃西）

依达方^®（依沃西单抗注射液）是本公司自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。依达方^®于2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR -TKI进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批的PD-1/VEGF双特异性抗体。

目前，依达方^®单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的III期头对头研究达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，取得决定性胜出阳性结果。依达方^®联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的III期研究，以及依达方^®联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sqNSCLC的全球多中心III期研究正在进行中。依达方^®也针对包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、以及其他瘤种的不同阶段治疗开展了研究探索。

关于康方生物

康方生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年成立以来，公司打造了独有的端对端康方全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术平台、mRNA技术平台及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。

公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，19个候选药已进入临床（包括8个多特异性抗体），4个新药已在商业化销售，4个新药多个适应症的上市申请处于审评审批阶段。

2021年8月，公司自主研发的差异化PD-1单抗安尼可^®获批上市；2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼^®获批上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。2024年1月，卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的新药上市许可申请（NDA）已获受理。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方^®获得中国国家药品监督管理局批准上市，成为全球首个获批的PD-1/VEGF双特异性抗体。此前，2022年12月，公司对外许可了的依达方^®部分海外权益，并以50亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录，创新产品国际化步伐提速。

康方生物期望通过高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。

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